Consenso da EAS sobre SMD aborda estilo de vida, medicamentos e opções cirúrgicas

A Sociedade Europeia de Aterosclerose (EAS) publicou recentemente um consenso sobre distúrbios metabólicos (SMD). A seguir, detalharemos os principais pontos sobre o manejo em relação à estilo de vida, farmacoterapia e abordagens cirúrgicas. 

Mudanças no estilo de vida 

Mudanças no estilo de vida para melhorar a qualidade da dieta, reduzir a ingestão calórica e aumentar o gasto energético devem ser consideradas a pedra angular do tratamento em todos os estágios do SMD. 

Padrões dietéticos saudáveis associados a um menor risco cardiometabólico priorizam vegetais, grãos integrais minimamente processados, fontes saudáveis de proteína (principalmente de origem vegetal, peixes, frutos do mar e laticínios com baixo teor de gordura ou sem gordura), óleos vegetais líquidos e frutas.  

Evidências dos estudos PREDIMED-Plus e CALERIE mostram que a restrição calórica com composição nutricional otimizada pode levar à redução do peso corporal, adiposidade visceral, inflamação, estresse oxidativo e pressão arterial, além de melhorar a sensibilidade à insulina, tolerância à glicose e metabolismo lipídico em pessoas com peso normal ou sobrepeso. 

A perda de peso induzida pela dieta pode levar à remissão dose-dependente do diabetes tipo 2, à melhora de múltiplos fatores de risco cardiometabólicos e renais, e à redução acentuada da esteatose e fibrose hepáticas. 

As diretrizes do ESC de 2021 recomendam a dieta mediterrânea e predominantemente baseada em vegetais como base da prevenção de doenças cardiovasculares em todos os indivíduos, independentemente do nível de risco. 

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Atividade física 

Praticar atividade física regularmente melhora a saúde metabólica por meio da ativação de vias metabólicas-chave, como a atividade do glicogênio sintase, da lipoproteína lipase (LPL) e a expressão do transportador GLUT4, independentemente da perda de peso. 

O exercício aeróbico, em particular, é eficaz na melhora da tolerância à glicose e da sensibilidade à insulina, sendo um componente crucial de qualquer programa de perda de peso. Ele ajuda a prevenir a redução nos níveis séricos de triiodotironina (T3) e na taxa metabólica de repouso — ambos importantes para evitar a recuperação de peso e a perda de massa óssea. 

Reduzir o comportamento sedentário — ou seja, o tempo acordado em que se permanece sentado, reclinado ou deitado — também é essencial. 

Cirurgia metabólica 

A cirurgia metabólica/bariátrica exerce efeitos positivos sobre a saúde cardiovascular ao melhorar fatores de risco cardiovasculares relacionados à obesidade, incluindo a redução da pressão arterial, melhora do perfil lipídico e controle glicêmico, podendo ser considerada em indivíduos com obesidade grave. 

Em indivíduos com doença hepática associada ao metabolismo (MASLD), a cirurgia resultou na resolução completa da esteato-hepatite em 84% após 1 ano e na resolução da fibrose hepática avançada em 68% após 5 anos. Em um estudo retrospectivo, a cirurgia foi associada à redução do risco ajustado em 10 anos de desfechos hepáticos e cardiovasculares adversos maiores em 12,4% e 13,9%, respectivamente. 

Em um estudo prospectivo controlado, a cirurgia metabólica reduziu o risco de desenvolvimento de DRC e reduziu a albuminúria. 

Uma meta-análise recente com 39 estudos observacionais de coorte mostrou que a cirurgia metabólica esteve associada a um efeito benéfico sobre a mortalidade cardiovascular. A cirurgia metabólica também foi associada à redução na incidência de insuficiência cardíaca (HR 0,50), infarto do miocárdio (HR 0,58) e AVC (HR 0,64). 

Os mecanismos subjacentes a essas melhorias cardiovasculares estão sendo elucidados. Para além da simples perda de peso, adaptações metabólicas contribuem para maior sensibilidade à insulina, modulação de adipocinas e efeitos anti-inflamatórios. O estudo BRAVE, um grande ECR multicêntrico internacional em andamento, visa confirmar o papel da cirurgia na prevenção secundária de eventos cardiovasculares adversos maiores em indivíduos com obesidade. 

Imagem de freepik

Farmacoterapia: Agonistas do Receptor do Peptídeo-1 Semelhante ao Glucagon (GLP-1) e Agonistas Duplos e Triplos de Peptídeos 

Os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) são atualmente reconhecidos como uma classe de fármacos com potencial terapêutico amplo, indo além do diabetes tipo 2 e da obesidade. As evidências que sustentam seus benefícios em uma variedade de doenças cardiometabólicas, incluindo DAC aterosclerótica (ASCVD), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP), esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) e doença renal crônica (DRC). 

O primeiro agonista do receptor de GLP-1 aprovado, a exenatida, foi baseado em exendina e recebeu aprovação da FDA em 2005 para tratamento do diabetes tipo 2. Os agonistas mais recentes são baseados em GLP-1 humano, como a liraglutida (doses diárias) e, posteriormente, a dulaglutida e a semaglutida (doses semanais). Está bem estabelecido que os agonistas do receptor de GLP-1 não apenas reduzem a glicemia, mas também promovem perda de peso — especialmente em doses mais elevadas. Entre eles, a semaglutida é o agente mais potente. 

O agonista duplo dos receptores de GLP-1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), tirzepatida, demonstrou induzir perda de peso ainda maior e redução mais acentuada da HbA1c do que a semaglutida em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2. Resultados preliminares de um estudo comparativo direto mostraram uma perda de peso média de 20,2% com a tirzepatida versus 13,7% com a semaglutida. 

Essas drogas são predominantemente administradas por via subcutânea devido à baixa biodisponibilidade oral, mas existe uma formulação oral de semaglutida.  

Um ensaio recente demonstrou que a semaglutida oral, 50 mg por dia, promove reduções de peso similares às observadas com a semaglutida subcutânea 2,4 mg semanal. Contudo, considerando a escassez global e o custo elevado dos agonistas do receptor de GLP-1, a dose alta necessária para uso oral pode limitar a viabilidade dessa formulação para o tratamento da obesidade. Um relatório recente demonstrou que a semaglutida oral foi também associada à redução de eventos cardiovasculares em indivíduos com diabetes tipo 2 e ASCVD, DRC ou ambos (estudo SOUL).  

Os efeitos benéficos desses fármacos na redução de eventos cardiovasculares em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular prévia, mas sem diabetes, foram comprovados no estudo SELECT, com semaglutida (2,4 mg/semana subcutâneo versus placebo). 

O agonista duplo tirzepatida está sendo avaliado em dois ensaios de desfechos cardiovasculares. O primeiro, SURPASS-CVOT, compara tirzepatida (até 15 mg/semana) com dulaglutida (1,5 mg/semana) em indivíduos com sobrepeso ou obesidade, diabetes e doença cardiovascular estabelecida. Esse desenho de comparação ativa — contra um tratamento já comprovado para redução de DCV — trará novos insights sobre o papel da perda de peso mais intensa e redução de HbA1c nesse grupo de alto risco. 

O segundo estudo, SURMOUNT-MMO, inclui indivíduos com sobrepeso ou obesidade, sendo que cerca de dois terços possuem fatores de risco cardiovascular, mas sem doença estabelecida. Os resultados ajudarão a esclarecer os benefícios do manejo da obesidade com essas terapias em uma população de prevenção primária. 

Em indivíduos com ICFEP e obesidade, a semaglutida reduziu sintomas de insuficiência cardíaca e melhorou a capacidade funcional em paralelo à significativa perda de peso (estudo STEP-HFpEF), sugerindo um papel direto da obesidade na gênese da ICFEP. Contudo, os benefícios sintomáticos começaram antes da perda de peso máxima, indicando possíveis efeitos diretos do GLP-1 em vias cardiometabólicas. 

Em população semelhante, a tirzepatida melhorou os sintomas de IC e o desfecho combinado de morte ou hospitalização por IC (estudo SUMMIT). 

Como a perda de gordura visceral é acompanhada pela redução de gordura hepática, o próximo passo lógico foi avaliar os agonistas do receptor de GLP-1 no tratamento da MASLD/MASH. Um estudo de fase 2 demonstrou que a semaglutida promove resolução de MASH, embora sem regressão da fibrose. Um estudo de fase 3 está em andamento. 

A semaglutida também demonstrou reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores, morte cardiovascular e morte por todas as causas em indivíduos com diabetes tipo 2 e DRC (estudo FLOW). 

No início de 2025, a semaglutida recebeu aprovação da EMA e da FDA para prevenção da perda de função renal, insuficiência renal, eventos maiores de DCV e morte cardiovascular em adultos com diabetes tipo 2 e DRC. A atualização do rótulo da EMA inclui ainda a prevenção da mortalidade por todas as causas. 

Nesse campo em rápida evolução, também estão em investigação terapias como os chamados agonistas triplos de receptores (GLP-1, GIP e glucagon) e agonistas da amilina isolados ou combinados com outros análogos de hormônios intestinais, com potencial para induzir reduções de peso ainda maiores. 

Farmacoterapia: Inibidores de SGLT2 

Como classe, esses fármacos são agentes eficazes no controle glicêmico. Eles também demonstraram reduzir hospitalizações e mortes cardiovasculares em uma variedade de frações de ejeção do ventrículo esquerdo, em indivíduos com e sem diabetes.  

As recomendações terapêuticas atuais orientam de forma consistente a introdução de inibidores de SGLT2 em pessoas com DRC e uma taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) tão baixa quanto 20 mL/min/1,73 m², independentemente do status glicêmico. 

Farmacoterapia: Medicamentos redutores de lipídios 

O objetivo primário dos medicamentos hipolipemiantes é reduzir o colesterol LDL. No entanto, mesmo com níveis-alvo de LDL-colesterol atingidos, indivíduos com dislipidemia aterogênica ainda apresentam risco cardiovascular residual devido ao aumento de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRLs). As diretrizes da ESC/EAS recomendam que o colesterol não-HDL e a apolipoproteína B (apoB) sejam alvos secundários do tratamento. 

As estatinas de alta intensidade são a primeira linha de terapia para redução de LDL-colesterol, apoB e colesterol não-HDL, com benefícios robustos demonstrados em diversos grandes estudos clínicos. 

As abordagens contemporâneas preconizam terapia combinada com: 

• Ezetimiba: inibidor seletivo da absorção intestinal de colesterol 
• Ácido bempedoico: agente oral que inibe especificamente a ATP citrato liase, reduzindo a síntese hepática de colesterol 
• Inibidores da PCSK9: 
  • Anticorpos monoclonais como alirocumabe ou evolocumabe 
  • Inclisirana: utiliza mecanismos de interferência por RNA (RNAi) para silenciar a expressão hepática de PCSK9 

Um estudo aberto recente, realizado em pessoas com doença arterial coronariana sem diabetes, mostrou que a metformina, em combinação com estatinas, reduz tanto o aumento de PCSK9 induzido pelas estatinas quanto os níveis de LDL-colesterol. 

O único agente documentado como capaz de reduzir o risco cardiovascular em indivíduos tratados com estatinas e com triglicerídeos elevados é o icosapentaetil em alta dose (2–4 g/dia).
Seus benefícios parecem independentes da redução dos triglicerídeos, mas os mecanismos envolvidos ainda não estão claros. 

Farmacoterapia: Medicamentos anti-hipertensivos 

As diretrizes ESC de 2024 recomendam um alvo de < 130/80 mmHg, desde que o tratamento seja bem tolerado; essas diretrizes listam algumas exceções importantes e recomendam o uso da estratificação de risco. As diretrizes dos EUA também recomendam tratar com alvo <130/80 mmHg, mas as diretrizes da Sociedade Europeia de Hipertensão (ESH) recomendam um alvo de pelo menos < 140/90 mmHg. A terapia de primeira linha para hipertensão inclui diuréticos tiazídicos, bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA). 

Farmacoterapia: Drogas anti-inflamatórias 

A terapia com estatinas reduz tanto o LDL-colesterol aterogênico quanto a PCR-us, principal biomarcador de inflamação sistêmica de baixo grau. No entanto, o risco inflamatório residual após o início da estatina é subestimado e subtratado.  

Em uma análise recente de 31.245 adultos com aterosclerose recebendo tratamento médico guiado por diretrizes, incluindo estatinas de alta intensidade, o risco inflamatório residual (detectado pela PCR-us em uso) foi fortemente associado a eventos cardiovasculares recorrentes, morte cardiovascular e mortalidade por todas as causas. Até recentemente, as únicas recomendações para reduzir a inflamação eram aumentar o exercício e melhorar a dieta. No entanto, com base nos resultados dos ensaios CANTOS,LoDoCo2 e COLCOT, o FDA aprovou a colchicina em baixa dose como terapia anti-inflamatória para reduzir o risco cardiovascular. As diretrizes ESC de 2021 sobre prevenção de DCV, as diretrizes ESC de 2023 para o manejo das síndromes coronarianas agudas e as diretrizes ESC de 2024 para manejo das síndromes coronárias crônicas agora recomendam colchicina em baixa dose (0,5 mg por via oral uma vez ao dia) para prevenção secundária em indivíduos selecionados de alto risco com controle subótimo de fatores de risco. 

O benefício das terapias anti-inflamatórias na prevenção primária ainda precisa ser estabelecido por ensaios de desfecho. Mesmo na prevenção secundária, deve-se observar que o tratamento diário com colchicina iniciado logo após infarto do miocárdio e continuado por uma mediana de 3 anos não reduziu a incidência de eventos cardiovasculares adversos maiores no recente ensaio CLEAR SYNERGY, sugerindo que ela não tem papel no tratamento rotineiro após um infarto do miocárdio. No entanto, poderia ser considerada em contextos mais estáveis de prevenção secundária. 

Os inibidores da PCSK9 não têm efeitos substanciais na PCR-us; no entanto, podem ter benefícios anti-inflamatórios locais, pois demonstraram reduzir o conteúdo lipídico na parede arterial e o conteúdo de macrófagos nas placas ateroscleróticas. 

Na prática ambulatorial usual, valores de PCR-us <1 mg/L, 1–3 mg/L e >3 mg/L refletem risco cardiovascular baixo, moderado e alto, respectivamente, no contexto de outros marcadores tradicionais de risco. Entre indivíduos tratados com estatinas, risco inflamatório residual (definido como PCR-us >2 mg/L) pode desencadear o início da colchicina em baixa dose a longo prazo, e vários ensaios em andamento com novos agentes anti-inflamatórios estão usando PCR-us >2 mg/L como critério central de inclusão. 

Resmetirom 

O resmetirom, um agonista seletivo do receptor β do hormônio tireoidiano, recebeu recentemente aprovação acelerada da FDA como o primeiro tratamento específico para MASLD. Em um estudo de fase 3, o resmetirom 80 mg demonstrou reduzir a fibrose hepática em pelo menos um estágio, promover a resolução de MASH e reduzir os níveis de colesterol LDL em 14%, triglicerídeos em 20% e lipoproteína(a) em 30%. No entanto, a avaliação de desfechos clínicos (ex.: cirrose descompensada, transplante hepático, doença cardiovascular e mortalidade) ainda é inexistente, e o resmetirom ainda não está aprovado para MASLD na Europa.